杨坚当上大丞相以后就开始了篡夺北周大权的计划。周皇室诸王有很多有实力的藩王，杨坚怕他们时刻会生变，以赵王宇文招（周武帝之弟）将要嫁女于突厥为名将他们召来京师长安，防止他们反抗。 二十四日，宇文赟在天德殿病逝，时年二十二岁，谥号宣皇帝。 之后周静帝拜杨坚假黄钺、左大丞相，百官皆听命于他。以正阳宫为丞相府，以郑译为长史，刘昉为司马，设置丞相府官僚。周宣帝时，刑政苛酷，人心崩溃而不归附，朝野没有坚定的志向。杨坚任大丞相后，施政宽和，精简严苛的法令，躬行节俭，天下之人心无不归附于他。

    大象二年（580年）六月，北周宗室中有实力的赵王宇文招、陈王宇文纯、越王宇文盛、代王宇文达、滕王宇文逌都到了长安。相州总管尉迟迥自以为是北周的重臣宿将，看到杨坚擅政心中不平，于是举兵东夏。郧州总管司马消难、益州总管王谦相继起兵响应。赵、魏之士，跟从的人非常多，旬日之间，就聚集了十万兵马。又宇文胄以荥州、石愻以建州、席毗以沛郡、毗弟叉罗以兖州为根据地，都响应尉迟迥。杨坚命上柱国、郧国公韦孝宽出兵打败了尉迟迥，消灭了对自己有威胁的政敌。司马消难南逃于陈朝，王谦也被杀死。杨坚的这一胜利，稳定了内部的统治秩序。雍州牧毕王宇文贤及赵、陈等五王，看到杨坚平定了尉迟迥之乱，威望大增，图谋作乱。杨坚捉拿宇文贤将其斩首，宣布赵王等人的罪行，下诏五王剑履上殿，入朝不趋，来安定五王之心。 接着便以谋反的罪名，先后杀掉了赵王宇文招、越王宇文盛、陈王宇文纯、代王宇文达、滕王宇文逌等、清除了鲜卑族中的反对力量。 同时又拉拢元谐、元胄、宇文忻等部分鲜卑贵族。这样就使杨坚集团改朝换代的计划，不再受到任何阻碍。

    北周大定元年（581年）二月，杨坚由隋国公晋封隋王。 同月，北周静帝以杨坚众望有归下诏宣布禅让。杨坚三让而受天命， 自相府常服入宫，备礼即皇帝位于临光殿，定国号为“隋”，改元开皇，宣布大赦天下。 立王后独孤氏为皇后，王太子杨勇为皇太子。降周主为介国公，五月，杨坚派人害死宇文阐，谥号静帝，葬于恭陵。

    开皇二年（582年），隋文帝杨坚以长安城“凋残日久”，在城东南龙首山创建了一座新的都城，名叫大兴城。城内有东西二市，东市名都会，西市名利人。因系国都所在，“俗具五方，人物混淆，华戎杂错。去农从商，争朝夕之利，游手为事，竞锥刀之末” ，成为当时最大的商业都市。隋文帝鉴于前此币制的混乱，铸造标准的五铢钱，禁用古钱和杂钱。五铢钱“所在流布，百姓便之” ，使货币得到统一。开皇时，又规定以古尺一尺二寸为一尺，以古斗三升为一升，以古秤三斤为一斤，采冀州刺史赵煚所定的“铜斗铁尺” ，颁行全国，度量衡也统一起来了。至于“除入市之税”，“罢酒坊，通盐池盐井，与百姓共之” ，这都有利于商业的发展。

    杨坚平定叛乱之后，统一天下的对手只剩下南方的陈朝和位于江陵一隅之地的西梁。开皇七年（587年）九月十九辛卯日（587年10月26日），废西梁后主萧琮，西梁亡。开皇八年（588年），杨坚以晋王杨广出六合、杨俊出襄阳、杨素带领水军出永安，共五十一万八千大军，三路大军伐陈。 八年十二月杨素沿长江击破陈的沿江守军，顺流而东。但因为施文卿、沈客卿等扣留告急文书，导致陈朝无法把大军从建康调出。

    开皇九年正月二十甲申日（589年2月10日
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